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作者：
Karl-Ludwig Ackermann 博士（德）
Thomas Barth 博士（德）
Claudio Cacaci 博士（德）
Steffen Kistler 博士（德）
Markus Schlee 博士（德）
德国法兰克福大学口腔颌面外科系
Michael Stiller 教授（德）
许多已发表的牙种植临床随机对照试验表明，无牙颌患者的种植修复与单颗、多颗牙种植一样，都获得了长期的成功。
在研究一个新产品或一项新操作技术的安全性和有效性时，这种类型的试验不可或缺。但鉴于对照研究的固有缺陷，例如纳入标准非常严格，受试者必须高度配合，以及治疗时间过长，医生在临床实践中通常会更为谨慎地看待这类研究的结果。因此，越来越多的学者对牙科日常诊疗中的临床留存率和不良事件（AE）产生了研究兴趣。此外，有一系列反映常规种植治疗的纵向系统性研究对种植系统的评估进行了补充。除了大量的回顾性研究之外，拥有大基数患者的观察性临床试验寥寥无几。
虽然观察性临床试验在临床诊疗中具有很高的参考价值，但与随机对照临床试验相比，其缺点是，在随访期间的高失访率可能使结果产生偏倚：已公布的失访率为35%至50%。与随机对照试验相比，参与该类试验的患者似乎不太愿意接受随访。为了避免任何失访偏倚，主治医师要与他们的牙科卫生专家共同监督受试者按时参加随访。
由于临床成功率的判定须与患者对修复的满意程度相一致，因此，患者自我报告结果估量（PROMs）十分重要。患者的个体满意度是心理和生理因素共同作用的结果。但应选择最适合研究课题的PROMs，且数据采集至少分别在两个时间点进行：基线和治疗后的一个指定时间点。理想情况下，需要进行多重评估以区分短期和长期治疗效果。
由于各种植系统之间存在区别，研究所选择的种植系统也可能影响治疗的结果：厂商的生产精度偏差可能增加锥形种植体-基台连接中基台错位的风险，这无法通过反复的扭转纠正。平台转移设计（PS）的种植体可有效保护种植体硬组织，而喷砂酸蚀表面的种植体可缩短无负载愈合周期。
本研究旨在对新上市种植体及其上部结构的临床结果进行记录。首要目标为评估上、下颌单颗或多颗牙种植体5年负载后的临床留存率。此外，研究将这些数据和已发表的临床研究和回顾性分析结果进行了比较。次要目标包括评估患者对修复体的满意度、骨水平随时间的变化、种植体周围软组织参数，如菌斑指数（PI）和龈沟出血指数（SBI）。
研究设计和人群
这是一项多中心观察性临床研究，由弗莱堡国际伦理委员会批准（feci 010/1833）。这项研究是根据《德国医疗器械法》《赫尔辛基宣言》《良好临床实践》规划实施的，报告以STROBE声明为基准。计划至少纳入90-100名患者。志愿者募集在德国的6个中心（私人诊所）进行，总耗时16个月，并严格遵守纳入和排除标准。纳入患者为：成年男性或女性患者年龄 ≥ 18岁；上、下颌有一颗或多颗牙齿缺失；种植位点有足够的骨量。种植系统使用说明中列举的禁忌症受试者—重度吸烟者（每天 ≥ 10支烟）、孕妇或哺乳期妇女，则被排除。进行位点保存或骨增量手术后，需至少间隔6个月才能进行种植手术。所有患者均签署了一份书面知情同意书。最终研究人群由94位患者组成，共植入130枚种植体。
种植材料和方法
内锥形种植体-基台连接的锥形种植体（CONELOG® SCREW-LINE 种植体；CAMLOG® Biotechnologies 公司, 瑞士）直径为3.8 mm，4.3 mm，5.0 mm，长度为11 mm和13 mm，并配有它们对应的修复组件及种植体平台转移设计。按照厂商的种植系统使用说明植入种植体，后期依据研究中心的标准和患者的适应证进行修复，具体方法已有研究阐述。
在埋入式或穿龈愈合后（I、II、或III类骨植入6周，或IV类骨植入12周），由临床医生判断进行临时修复或最终修复。修复体为单冠或局部固定义齿，最多为两个植体载荷。
规定患者于术后6个月、1年、2年、3年、4年和5年参加随访，以评估研究参数（图1）。根据研究者的术后标准协议，随访安排略有不同：1个中心省略了载荷后6个月的对照组访问。此外，由于观察性研究的特点，应根据患者的意愿弹性安排日程。在整个研究期间，对每位患者分别进行定期口腔维护治疗（牙齿保健指导）。各个中心常规进行x线检查并拍照。通过菌斑指数和龈沟出血指数来评估口腔健康状况。除了一个中心外，所有其他中心记录的指数均得出具有代表性的结果。所有患者都填写了一份关于舒适度、外观、咀嚼功能、整体满意度的问卷（PROMs）。
研究结果
主要结果是评估种植体载荷后的5年留存率。次要结果为对骨水平随时间的变化、种植体周围软组织以及患者相关指标的评估。
评估与测量
研究开始之前，集合所有检查人员对参量进行校准。每次随访均记录植体留存率和并发症。通过根尖周片或正位全景片（OPTGs），测量植体近、远中肩部到骨结合最高处（DIB）的距离以评估牙槽骨嵴顶水平（BLC）的变化。研究中心所有的影像学检查都没有标准化。非数字化的影像学检查通过扫描数字化（爱普生完美V700照片）。采用图像处理软件（ImageJ 1.50i）对影像学图片进行校正和分析。计算手术和负重之间，以及负重后1年、3年和5年的BLC变化。由于观察性研究的特点，无法系统地收集影像学图片，因此不适用于所有患者和时间点。图4和图5展示了患者软组织参数评估，以及修复体功能和美学的相关测量结果。研究过程中的不良事件均进行记录。
统计学分析
使用IBM SPSS V25.0（IBM公司，美国）对研究数据、软硬组织参数以及PROMs进行描述性分析：分类变量以频率表示，连续变量使用平均值。留存率分析采用Kaplan-Meier法。加载时间为研究基线，以种植体为统计单位。
人口统计学
本研究纳入94位患者，130枚植体。在研究结束时（负载后5年），对76位患者和104枚植体进行了分析。研究期间的失访分布如表1所示。大多数失访发生在研究的早期阶段。失访的原因也各不相同（图1）。
表1：研究期间失访数量。
12%的病人（11位）于载荷1年后失访。6%的病人（6位）于载荷1到3年期间失访。1%的病人（1位）于载荷3到5年期间失访。
人口统计学和临床参数已在另一项研究中详细描述。表2展示了患者的更多特征。4例病例采用即拔即种的手术方式，其余大部分病例为延期种植。种植体植入水平均略低于骨嵴顶（骨嵴顶下0.32 ± 0.53 mm）。66.7%的病例采用二期手术，33.3%的病例采用一期手术。12枚种植体负载预成临时冠。103枚种植体为固定单冠，10例（18枚种植体）采用局部固定义齿。修复体的固位方式为粘接固位（81.4%）或螺丝固位（18.6%）。
表2：研究期间人口统计学。
*戒烟者被记录为不吸烟者（n = 16（17%）） **ASA P1：合格健康病人；***ASA P2：合并轻度系统性疾病病人
种植留存率和并发症
在愈合期有2例种植体早期失败病例，一例是因为感染，另一例是由于辐射。这两枚种植体都必须在载荷前取出。基线外，有3例种植体失败：2例由于种植体松动（加载后54个月和60个月），另1例由于种植体周围炎（加载后45个月）而被拔出。平均随访时间62.3个月，最长82个月。载荷7年后，累积留存率为96.6% （Kaplan-Meier，图2），置信区间下限为89.3%，上限为98.9%。
图2：Kaplan-Meier累积留存率。
另一并发症是3位患者发生种植体周围骨丧失 （> 2 mm）。其中2例发生于愈合期，第3例发生于随访期，由粘接剂残留导致。在研究结束时，这3位患者已被治愈或仍在接受治疗。在修复体方面，有3例并发症：2例冠松动和1例崩瓷。所有的冠均被顺利替换。
骨水平变化
表3显示了从种植体植入到负重后5年的平均骨水平变化。从手术到负重，可明显观察到种植体周围骨重建，平均值为−0.52 ± 0.55 mm。从负重到5年随访，平均骨水平变化保持稳定（−0.09 ± 0.43 mm）（图3）。
表3：平均骨水平变化（mm）
部分患者因多种原因，缺失随访时x线片（患者拒绝接受x线片检查或接诊大夫未提供x线片）负值表示骨丧失
图3：种植体周围骨水平变化的标准根尖片：（a）种植体植入后；（b）载荷后（基台、冠戴入后）；（c）载荷5年后。
将载荷5年后的结果分为三组：15.1%的种植体周围有明显骨增加，61.6%的种植体骨水平变化无临床意义（± 0.25 mm），23.3%种植体发生骨丧失（> 0.25 mm）。
软组织参数
5年后的口腔卫生状况如图4所示。每次随访检查后，研究者根据患者的口腔维护状况、牙石和牙菌斑对患者的整体口腔状况进行主观评估。种植前口腔卫生状况为：31.9%的患者极好，66.0%的患者良好，2.1%的患者一般。
图4：载荷5年后软组织参数。（a）菌斑指数：0分，无菌斑；1分，菌斑只能通过探针穿过种植体光滑的边缘表面探及；2分，肉眼可见菌斑；3分，探及大量软垢。（b）龈沟出血指数：0分，牙周探针探及种植体周围龈缘时无出血；1分，可见孤立出血点；2分，出血在龈沟形成一条细线；3分，探诊大量出血。（c）每位病人的口腔卫生评估。
在最后一次随访中，28.8%的患者口腔卫生状况极好，61.6%为良好，8.2%为一般，而1.4%的患者口腔卫生状况较差。患者在载荷5年后极好的口腔卫生状况与菌斑和龈沟出血指数相符：96%的种植体没有或只有少数菌斑（得分0和1），99%的种植体无出血或仅在探测点有孤立的出血点（图4）。
患者自我报告结果估量（PROMs）
在载荷3年后的随访中，通过满意度量表（1 =极度满意，5 =极度不满意）测量患者的整体满意度。结果为：82.3%的患者表示极度满意；16.1%的患者表示满意；1名患者（1.6%）表示既不是满意也不是不满意，这是因为种植体周围软、硬组织丧失导致的美观问题。此外，该患者表示对外观不满意（图5）。在第5年的最后一次随访中，所有满意度参数都达到了很大值（总体满意度：87.5%的患者表示非常满意，12.5%的患者表示满意）。
图5：5年后患者自我报告结果估量：从载荷后到研究结束，患者满意度逐步提升。
骨水平种植是一种常见的治疗方法，且有大量的临床试验和回顾性分析证实了其较高的存活率、成功率和优秀的性能。由于特殊的表面处理，CONELOG®种植体在多个试验中展示了优异的性能。然而，通常认为，对照临床研究的结果无法反映牙科诊疗中的真实情境，所以，有必要对各个种植体的设计和表面处理进行单独评估。因此，我们开展了这项多中心观察性研究，对大量应用内锥形种植体与基台结合且种植体载荷5年以上病例的留存率进行调查。根据研究方案，纳入病例时尽量缩小排除标准的范围。为模拟日常诊疗，各中心没有将操作流程标准化。因此，被纳入的患者具备典型的异质性，正如在牙科日常诊疗中看到的那样，从而能够真实可靠地反应种植体在这些条件下的性能。
载荷5-7年后，种植体表现出良好的临床留存率。122枚种植体完成修复，3枚种植体（植体松动、种植体周围炎）失败，累积留存率为96.6% （Kaplan-Meier）。尽管纳入标准并不严格，但种植体及修复体留存率与Messias等人的一项5年临床随机试验结果非常相近，应用平台转移和平台匹配基台的结果无统计学差异（96.6%），与Ioannidis等人的临床随机对照研究结果（96.1%）也无统计学差异。在Jung等人对2,000多名患者进行的meta分析中，单冠种植的5年留存率97.2%，10年留存率95.2%。该研究结果与其他真实研究数据相当。Seemann等人采用了一种有趣的方法计算种植体的留存率：该回顾性研究显示，销售给奥地利各个厂商的69,377枚种植体中，退货率2.78%，即可得出留存率为97.22%。但需指出，这个留存率的计算依据仅是，主治医生认为这些种植体应被退回给厂商。
很多文献均有记录边缘骨水平变化。报道显示，骨重建发生在手术和载荷之间。研究中所记录的变化大体在0.5 mm左右，但在随机或观察性试验中可以达到1 mm以上。本研究记录的骨重建变化为−0.52 ± 0.55 mm，与其他研究结果相符。近45%的种植体为骨水平植入。这与种植体肩部水平的边缘骨重建有关，可能是初始边缘骨丧失的一个原因。从载荷到5年后随访，种植体肩部水平的边缘骨显示临床稳定（−0.09 ± 0.43 mm）。76.7%的种植体在载荷到载荷5年后显示骨水平稳定或发生骨增加。共有23.3%的种植体发生骨丧失（12.8%的种植体骨丧失> 0.5 mm）。Donati等人的临床随机试验显示，52%的种植体在5年观察期间出现骨增加，与本研究的骨增加结果相符。这些结果也符合Messias等人和Ioannidis等人的临床对照研究结果，以及Wennström等人的临床研究结果。此外，本研究结果与Moergel等人发表的同种植系统的先进年初步试验结果相符。多个研究报告显示，种植体的平台转移设计可能有助于骨稳定。
定期对照随访、影像学检查以及牙周维护（菌斑控制、探诊出血等）也有助于维持较高的留存率和骨水平。此外，医生可以及时发现炎症较重区域并定期进行口腔卫生指导。Lin等人近期发表的一项meta分析显示，口腔维护与种植体周围健康之间存在关联。然而，观察性研究的纳入患者更难随访，尤其当他们对修复体感到满意并且没有任何严重的并发症时，他们倾向于忽略对照随访。因此，在基台戴入后，医患间良好的配合和医师的指导尤为重要。与其他临床随机试验相比，该研究拥有较低的失访率（19%）。这可能是因为，各个中心都制定了严格的随访计划。
近年来，患者对修复体美观和功能的要求逐步提高。在多篇研究中均有报道，PROMs作为一种描述方便且无创的方法，可以很好地衡量患者针对上述需求的满意度。然而，由于患者对修复体美观和功能的评判往往过于主观，衡量方法难以得到标准化。因此，研究者所选择的重要参数很可能与患者对功能和美观的主观满意度无关。另一方面，在其他医学领域，患者自我评估或健康状况表格显著提高了患者对药物或治疗程序的依从性，这一点众所周知。同样，可以假设PROMs的填写提高了患者维护口腔卫生的意愿，进而影响了种植体留存率。这项观察性研究评估了患者的满意度，包括美观、功能参数以及口腔卫生状况。数据显示，5年随访时87.5%的患者表示非常满意，12.5%的患者表示满意。导致这一良好试验结果的原因可能是患者在口腔卫生方面极好的依从性，良好的菌斑和龈沟出血指数也证实了这一点。
观察性研究往往缺乏标准化的治疗流程。在这项研究中，不同的治疗方案被应用于不同的种植类型（即刻种植和延迟种植）、愈合过程（埋入式或穿龈愈合）和修复（螺丝和粘接固位；单冠和局部固定义齿）。此外，与临床（随机）对照试验相比，较为宽松的纳入标准提高了纳入患者的异质性，但这反过来可能会降低偏倚风险。尽管该研究存在上述局限性，种植体留存率、硬软组织适应以及患者满意度的相关研究结果都表明，目前牙科日常诊治中的种植治疗获得了成功。
这项前瞻性多中心观察性研究展示了种植修复（单牙修复、局部固定义齿）理想的功能和美学效果，以及较高的种植体周围硬、软组织稳定性和患者满意度。该结果与已经发表的临床随机对照研究和回顾性分析的结果相当，证实了种植体在牙科日常诊疗中的临床适用性。此外，日常临床中的观察性研究数据可作为对照临床研究结果的补充，以评估种植体的临床表现。
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