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作者：
Dilinuer Keranmu
对本研究做出了同样的贡献,
新疆医科大学附属第一医院口腔外科门诊部
Nijiati Nuermuhanmode
对本研究做出了同样的贡献,
新疆医科大学附属第一医院口腔外科门诊部
Ailimaierdan Ainiwaer
新疆医科大学附属第一医院口腔外科门诊部
Guli
新疆医科大学附属第一医院口腔外科门诊部
Dilidaer Taxifulati
新疆医科大学附属第一医院口腔外科门诊部
Wang Shan
新疆医科大学附属第一医院口腔外科门诊部
Wang Ling
新疆医科大学附属第一医院口腔外科门诊部
翻译：史闻（英译中）
目的：本研究旨在探讨浓缩生长因子（CGF）联合脱蛋白牛骨矿物质（DBBM）对种植期间牙槽嵴位点保存的临床效果。
方法：纳入38例患者，随机分为2组，每组19例。拔牙窝内填充含或不含CGF的DBBM。术后1周内用视觉模拟评分量表（VAS）记录疼痛评分，术后1、2、3周分别记录兰德里伤口愈合指数（LWHI）。术前及术后第3个月和第6个月行CBCT测量并比较拔牙位点牙槽骨垂直高度、宽度及灰度值的变化。临床观察两组牙槽骨轮廓的变化并进行比较。
结果：术后第1天和第3天，CGF组VAS评分低于对照组（P < 0.05）。术后1周CGF组LWHI明显高于对照组（P < 0.05）。术后3个月时，CGF组唇腭侧骨板吸收的高度和宽度均显著小于对照组（P < 0.05）。3个月时，CGF组牙槽骨的灰度值显著高于对照组（P < 0.05）。两组新生骨外形差异无统计学意义（P > 0.05）。CGF组94.7%患者未行植骨手术，显著高于对照组（78.9%）。
结论：CGF联合使用DBBM有助于减轻愈合初期的术后疼痛，形成充分的角化龈，有效维持牙槽骨在三维方向的高度和宽度，为未来种植修复提供良好的条件。
关键词：牙槽嵴位点保存（ARP），浓缩生长因子（CGF），Bio-Oss®骨粉
牙槽嵴位点保存术（alveolar ridge preservation，ARP）的概念于1994年首次被提出，是指在拔牙时对需要延期种植体修复的位点进行保护性干预。减少拔牙后牙槽骨的吸收，促进骨再生，尽可能大限度地保留软硬组织形态。有许多不同的ARP技术和各种类型的材料，如自体骨，同种异体移植物，异种移植物和血小板浓缩物。骨移植材料的主要目的是作为支架，维持骨长入、血管形成的空间，支持软组织，提高再生骨的质量和数量。DBBM是一种经典的异种骨移植材料，它是由脱细胞的牛肢体骨制成的，具有生物相容性和与人骨相似的结构。DBBM已发展成为优先选择的替代骨材料，用于修复种植体周围的骨缺损、拔牙后的牙槽嵴位点保存、上颌窦底提升、治疗囊肿等，与未移植的部位相比，通常导致新的附着和骨质形成。
近年来，浓缩血小板因其高生长因子含量而被用于伤口愈合。其中，目前用于骨和结缔组织再生重建的有CGF、富血小板血浆（PRP）、血小板衍生生长因子、转化生长因子β和富血小板纤维蛋白（PRF）。CGF是由患者自身静脉血经特殊离心制备的新一代血浆提取物。CGF由Sacco于2006年首次提出，它含有高浓度的多种生长因子和纤维蛋白。制备工艺简单，无交叉感染和过敏反应风险，临床使用安全可靠。CGF已广泛应用于口腔种植、上颌窦提升、颌骨囊肿治疗及促进骨折愈合等领域13-16。
然而，涉及CGF与DBBM在ARP中联合应用的研究有限。因此，本研究的目的是对CGF和DBBM联合应用ARP技术进行临床和影像学评价，观察拔牙后牙槽嵴骨的情况，评价CGF联合Bio-Oss®骨粉在牙槽骨增量中的应用价值。
患者人群与入组情况
收集2020年10月至2021年5月在口腔门诊行中接受切牙、侧切牙和尖牙拔除的患者38例。38个拔除部位随机分为CGF组和对照组，各19例。所有患者都被告知手术的潜在益处和风险，以及其他治疗方案，自愿参与并签署知情同意书。本研究的方案符合赫尔辛基宣言的伦理准则，并经新疆医科大学第一附属医院伦理委员会批准（伦理批准号：210723-08）。所有患者均自愿参与研究并签署知情同意书。
纳入标准如下：（1）18岁以上、35岁以下患者；（2）因严重龋病、慢性根尖周炎或外伤不能保留的需要种植修复的患牙；（3）拔牙位点相邻牙齿牙周组织健康或有轻度牙周病（菌斑指数和出血评分均小于15%）；（4）拔牙位点至少有2个或更多的骨板；（5）无严重全身性疾病、精神病、癫痫；（6）不吸烟，依从性好。
排除标准如下：（1）急性牙周或根尖周感染患者；（2）颊侧、舌侧牙槽骨吸收均超过牙根长度的25%；（3）重度高血压、糖尿病、肾病、肝病患者，特别是服用抗凝剂患者；（4）孕妇；（5）有放化疗史的患者。
术前工作
术前检查包括一般情况、血常规、口腔卫生、咬合关系等。采用CBCT测量牙槽骨的高度和宽度（图1）。调整矢状面和冠状面三维位置，选择穿过拔牙位点中心的平面，标记穿过患牙长轴的直线，选择上颚顶点或下颌骨下缘作为固定参考点，并将与患牙长轴一致的颊骨板和腭板分别识别为Hb和Hp。垂直吸收包括颊侧（Hb）和腭/舌侧（Hp）。在距离牙槽骨嵴顶3、8、12 mm处分别测量牙槽嵴宽度，分别记为W1、W2、W3（图2）。在位点保存区域测量灰度，即在拔牙槽窝中心截取同一区域，测量灰度，重复三次取平均值。牙齿类型及位点分布表如表1所示。
CGF的制备：CGF组采用无菌真空管（Greiner Bio-One公司，奥地利）采集静脉血，不含添加剂。然后立即用Medifuge （Silfradent公司，意大利）在固定温度下离心全血（每管4 ml）。离心后，将CGF凝胶从红细胞凝块中小心地分离出来（图3）。将制备好的CGF中的一个加压去除液体成分，制成CGF膜供稍后使用。
外科手术过程
术前用0.2%氯己定溶液漱口3次。在阿替卡因局部浸润麻醉下，分离牙龈，微创拔牙。拔除患牙后，当根尖存在炎症时，用刮匙刮除根尖周病变，然后用生理盐水冲洗手术区域。CGF组将CGF切成小块，与DBBM（Bio-Oss®，盖氏公司，瑞士）充分混合，并将其分层填充到拔牙窝中，使其比周围牙槽嵴高约2 mm，伤口完全覆盖CGF膜，然后是胶原膜（Bio-Gide®，盖氏公司）。最后，将皮瓣冠状复位，并用不可吸收缝线紧密缝合。对照组在拔牙槽内填充Bio-Oss®，使其比周围牙槽嵴高约2 mm，用胶原膜完全覆盖创面，缝合龈瓣（图4）。
术后检查与治疗
移植手术后，所有患者术前1天给予全身应用抗生素治疗，持续5天。术后第1、3、7天采用视觉模拟评分量表（VAS）测量疼痛程度。1周后拆线。根据牙龈颜色、有无肉芽组织、有无出血、溢脓、有无上皮形成，分别于1、2、3周记录兰德里伤口愈合指数（LWHI）。术后3个月和6个月进行CBCT检查比较两组牙槽骨高度、宽度和牙槽骨灰度值的变化。分别于3个月和6个月后记录牙槽骨的轮廓，并与邻牙和对侧同名牙进行比较。
统计学分析
测量结果记录在Excel 2013 （Microsoft公司，美国）的电子表格中，然后使用SPSS 20.0 统计软件（SPSS公司，美国）进行分析。数据以均数±标准差呈现，并通过Shapiro-Wilk检验评估分布正态性。正态分布资料比较采用t检验或方差分析（ANOVA），非正态分布资料比较采用Mann-Whitney-U检验。所有分析均采用显著性水平α = 0.05。
总体观察
本研究中共纳入38例符合纳入标准的患者，每组19例，其中女性23例，男性15例，平均年龄（28.89 ± 2.7）岁，均按照实验方案完成手术及后续种植修复。在6个月的临床愈合期间，无伤口开裂、急性感染等不良反应发生。CGF组牙槽骨轮廓更有利于种植体植入。两组患者的平均年龄无显著性差异。
术后疼痛与软组织愈合情况
CGF组术后第1天VAS评分低于对照组（P < 0.05）（表2）。CGF组与对照组术后1、2、3周LWHI见表3。术后1周CGF组LWHI明显高于对照组（P < 0.05）。
CBCT分析
拔牙后3个月和6个月两组颊侧和腭/舌侧吸收情况见表4。拔牙后3个月和6个月两组颊侧骨板和腭/舌侧骨板的吸收高度和两组牙槽嵴宽度的变化见表4。术后3、 6个月，两组患者颊侧和腭/舌侧垂直骨吸收及牙槽嵴宽度差异有统计学意义（P < 0.05）。3个月时，CGF组牙槽骨灰度值显著高于对照组（P < 0.05）。（表5、图5和图6）。
新骨轮廓评估
临床观察显示，CGF组拔牙位点附着龈充足，色泽正常，外观饱满，未见感染坏死。所有种植体均成功完成。对照组拔牙部位愈合良好，但牙槽嵴出现不同程度萎缩，附着龈相对狭窄。两组新生骨轮廓无显著差异。
拔牙位点骨移植物
术后6个月随访，CGF组仅1例行GBR骨增量术，对照组3例行骨增量术和1例行结缔组织移植术。CGF组94.7%患者未行植骨手术，显著高于对照组（78.9%）。
拔牙后牙槽嵴吸收和软组织萎缩是影响牙槽嵴美观和功能的主要问题。为了获得种植的成功和长期效果，需要获得足够的骨体积、角质化的牙龈和适当的咬合关系。因此，拔牙时应尽量保留牙槽骨，以降低缺牙区牙槽嵴的吸收率，促进牙槽骨的骨重塑。与自然愈合相比，ARP在保留牙槽骨的大小和轮廓方面具有显著的优势，特别是在上颌区域。
大多数关于拔牙后软硬组织形态维度变化的研究表明，理想的植骨材料不仅应具有骨引导性，而且应具有促进成骨和诱导成骨的作用。只有自体骨具有这三个特点，至今仍被认为是骨增量手术的金标准。然而，由于手术部位的增加和手术时间的延长、供区的发病率、自体骨可用性的限制和术后不适等因素，骨替代物更常用于引导骨再生术中。骨移植材料的选择是基于其作为支架的能力，保持新骨长入的空间和具有骨引导活性。
DBBM亲水性强，生物相容性高，可塑性好，能促进成骨细胞对骨的粘附，发挥重要的支架作用，同时，其引发宿主过敏、炎症和免疫反应的非常低。在一项研究中，27例患者分别在切牙、尖牙和前磨牙区行单牙拔除，随机分为两组。实验组拔牙窝中移植物采用Straumann Bone Ceramic（SBC），对照组采用Bio-Oss®骨粉。8个月后，他们发现两种材料都保留了牙槽嵴的近远中骨高度。在另一项研究中，Kim等人用两种不同的方法处理了20颗第一磨牙的拔牙位点，分别用明胶海绵填充Bio-Oss®和自然愈合。3个月后，牙槽嵴宽度的吸收率为14.3%和20.7%（P < 0.05）。组织学研究发现，单独使用DBBM时，新骨形成率约为26.0% ± 23.7%，甚至可达48.3%。虽然DBBM作为骨替代材料已被证明具有可靠的成骨作用，但DBBM缺乏骨生成和骨诱导作用。研究证实，DBBM与骨表面直接接触的部分会首先形成新骨，而不直接接触的周围部分则需要一年的时间。单独使用DBBM会在一定程度上延缓骨愈合，延长成骨时间。因此，探索一种促进骨诱导的骨替代材料具有重要意义。
CGF是继PRP和PRF之后的新一代血小板浓缩物。CGF的产生需要以不同的速度将血细胞从富含纤维蛋白的块中分离出来，而富含纤维蛋白的块比PRF密度更大，含有更高浓度的生长因子。从而促进了更好的再生能力和更广泛的通用性。CGF含有大量的血小板源性生长因子（PDGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、表皮生长因子（EGF）、胰岛素样生长因子（IGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、骨形态发生蛋白（BMPs）和转移性生长因子-β（TGF-β）等。其中，FGF通过趋化作用将巨噬细胞、成纤维细胞等细胞聚集到创面部位，促进创面愈合。BMP与其他骨生长因子混合后，可单独介导成骨，促进骨基质的形成，形成钙化的骨组织。TGF-β是骨形成和重塑过程中的重要调节因子，它通过合成纤维结缔组织和局部血管增生来控制炎症，并诱导牙槽骨再生。
在本研究中，没有患者出现排斥反应或移植区周围的伤口感染，这表明脱蛋白牛骨和CGF是安全的，具有生物相容性。由于DBBM的分散性和小颗粒性，经常发生渗漏，因此需要用胶原蛋白膜覆盖伤口，并将牙龈瓣紧密缝合，防止骨粉渗漏。在本研究中，CGF被切成小块，与DBBM充分混合，易于成型。同时，由于CGF膜的弹性和粘附性，即使拔牙伤口不能严密闭合，也很少发生渗漏。
拔牙后唇颊侧骨壁厚度较薄，垂直骨吸收较舌侧骨壁明显。在我们的研究中也观察到类似的情况，因此将牙槽嵴高度分为唇侧骨板高度和腭侧骨板高度，分别进行测量和比较。与对照组不同，术后3个月，CGF组唇腭侧板高度无明显变化。牙槽嵴宽度虽有所减小，但变化幅度明显小于对照组。种植过程中，CGF组拔牙处可见骨粉颗粒被新生骨包围。CBCT显示手术区骨小梁形成明显。综上所述，CGF联合DBBM用于ARP可有效维持牙槽骨体积，显著促进牙槽骨组织再生，有效减少骨吸收。因此，当准备植入种植体时，CGF组牙槽嵴状况更好，骨体积更多，手术环境更好。许多其他研究表明，CGF可以加速骨愈合。其中Kim等人将CGF应用于不使用任何移植材料的上颌窦提升术，证实了CGF能有效促进骨愈合，并能快速诱导新骨形成。我们前期的研究表明，CGF应用于慢性根尖周病灶面积小的受体部位，可以加速牙槽骨的再生和炎症的愈合，大大缩短愈合期。Fang等人研究发现，双侧上颌窦底提升术中，CGF与DBBM联合使用可以在不添加外源干细胞的情况下促进新生骨再生，其效果类似于BMSCs与DBBM联合使用。此外，Durmuş lar等人发现CGF与骨移植物联合使用可增强成骨相关基因和干细胞标记物STRO-1的表达，促进种植体周围大缺损（直径约2.37 mm）的骨再生。总之，这些研究结果推荐使用CGF作为骨缺损的修复材料。
足够的牙槽嵴维度对种植体植入很重要，良好的再生骨质量也很重要。有研究指出再生骨的质量和数量影响种植体的初期稳定性，决定种植体骨整合的成功与否。CGF组新生骨密度显著高于对照组。这说明CGF联合DBBM治疗前牙缺失患者的成骨效果优于单独使用DBBM，尤其是在早期。考虑到骨质量和骨数量的相关性，需要进一步研究血小板浓缩物与骨移植材料的结合。
依托CGF膜较强的软组织诱导能力，术后3个月可见完整充分的角化龈。术后1周，CGF组LWHI高于对照组，说明CGF促进了软组织的快速生长。值得一提的是，CGF组术后第1天VAS评分明显低于对照组，提示CGF可缓解术后疼痛。此外，我们发现两组拔牙部位术后愈合良好，但CGF组的附着龈充足饱满，而对照组的牙槽嵴不同程度萎缩，附着龈相对狭窄。CGF组种植手术时未植骨患者比例显著高于对照组，提示CGF联合DBBM可降低植骨患者比例，降低植骨成本，缩短治疗周期，为种植体植入和术后美观效果创造有利条件。
虽然未来仍然需要大量样本的长期研究，但本研究可得出以下结论：在前牙区应用CGF联合DBBM，有助于减轻术后在愈合初期的疼痛，形成充足的角化龈，有效维持牙槽骨在三维方向上的骨量。同时，还可以为未来种植修复提供良好的基础条件，减少种植前植骨的需求。
作者声明无任何利益冲突。
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