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“种植修复与软硬组织管理”因其应用的多面性和必要性备受医生们的关注。我们将从今年4月25号起，连续4个周二在“种植与组织管理”专栏分享欧美医生团队带来的一线种植领域的临床进展，从理论探索、病例分析出发，结合具体的方式方法、使用操作规范等，与您共同深度探讨常见与边缘问题。
本次专栏系列文献有：使用“一次性”理念实施无牙颌患者种植即刻负重的固定修复重建：6年随访（J.-C. Durand团队，法国）、病例报告：合并上颌窦外提升的上颌无牙颌种植修复重建（T. Thein团队，德国）、口腔种植体设计会影响边缘骨吸收吗？一项平行组随机对照等效性临床研究结果（R.-J. Kohal团队，德国）及猪胶原基质在角化粘膜增宽中的疗效研究：1项10年随访临床前瞻性研究（M. Manfredini团队，意大利），敬请关注。
——编辑部
作者：
Mattia Manfredini（意）
Pier Paolo Poli（意）
Pierluigi Guerrieri（意）
Mario Beretta（意）
and Carlo Maiorana（意）
意大利米兰IRCCS Cà Granda基金会综合医院无牙颌及颌骨萎缩症种植中心，颌面外科和口腔科
意大利米兰大学生物医学、外科及牙科科学系
研究设计/配置
本研究设计为前瞻性观察性非对照临床研究。所有治疗程序均按照世界医学协会赫尔辛基宣言中概述的涉及人体受试者的医学研究伦理原则进行。研究方案已由IRCC的伦理委员会审查和批准（第2区，研究项目批号10826-01）。详细解释了手术，修复和后续随访治疗程序，每位患者都签署了知情同意书。研究中使用的软组织替代物是一种非交联的CM （Mucograft®, 盖氏公司,瑞士），由纯猪源I型和III型胶原基质制成，无需进一步交联。所述胶原基质具有双层结构:薄，光滑，低孔隙率的致密层，即面向口腔的一面，由致密的胶原蛋白组成，能够促进最深层的边缘适应和保护。这一表层具有光滑和弹性的构造，便于在缝合过程中操作。第二层由比先进层更多孔，更厚，三维海绵状的胶原蛋白组成。这个粗糙的表面位于结缔组织下方，通过促进血凝块形成和促进新生血管生成，促进组织更好地整合。
纳入排除条件
所有先前接受过非交联猪胶原基质软组织增量手术的患者被召回进行10年随访。先进篇文章列出了详细的纳入和排除标准。简而言之，最初纳入的患者是部分无牙颌的女性和男性受试者，年龄至少18岁，全身和牙周健康，口腔卫生良好，需要在种植体部位进行修复前局部软组织增量手术。吸烟患者（每天10支）和有可能影响骨转化/伤口愈合的局部或不受控制的全身性疾病的患者被排除在外。
治疗方法
在本研究中进行的外科手术已经在以前的研究中描述过，包括根向复位瓣和前庭沟成形术的联合应用。简而言之，使用15C刀片（亨利施恩公司，梅尔维尔，纽约，美国）在残余角化黏膜上行纵向切口，翻起半厚瓣，并在治疗区域的近中侧和远中侧行垂直释放切口。准备骨膜床，轻轻剥离全部肌纤维，纤维带和粘膜下脂肪组织。将粘膜瓣的根方部分固定在前庭沟深处的骨膜上。此时，将适合手术区域的胶原基质（盖氏Mucograft®，盖氏公司，瑞士）用5-0尼龙单针（爱惜康公司，诺德斯泰特，德国）缝合到骨膜床的边缘。这样，前庭沟伤口的剥脱区域完全被胶原基质覆盖。手术当天，在前庭沟成形术部位放置丙烯酸夹板以保护移植物区域，并放置10天。在此期间，患者被要求用0.9% NaCl溶液清洁，并用0.2%氯己定（洗必泰，葛兰素史克公司，布伦特福德，英国）漱口。所有病例均在愈合2个月后种植牙。上颌4个月后，下颌骨3个月后，再行二期手术放置愈合基台。最终修复体于1个月后戴入。所有患者都被纳入了一个基于患者依从性的支持性维持治疗方案。每年至少安排两次专业口腔卫生指导课程。
研究终点
在本研究的10年随访中，终点是角化黏膜宽度随时间的稳定性评估，定义为角化黏膜在冠根向从膜龈联合处到种植体周围粘膜边缘的高度。为了实现这一目标，所有最初入选的患者都被召回进行随访检查。使用PCP-UNC15牙周探针（豪孚迪,美国）在每个治疗部位进行冠根向测量。为了比较手术后1年和5年记录的角化黏膜宽度，使用了5年研究中相同的参考点。特别是，在研究期间，每个种植修复体牙冠的Z点被用来复现相同的测量位置。因此，角化黏膜宽度是测量从每个种植的牙冠修复体Z点处的种植体周粘膜边缘到膜龈联合处（图1）。
图1. 临床口内图像显示软组织增量手术后1年，5年和10年的角化黏膜宽度测量。黑线表示，在每个种植体位置，角化黏膜宽度的测量方法是从膜龈联合处到种植体周粘膜边缘处每个种植冠修复体的Z点。
统计学分析
采用IBM SPSS Statistics 24.0 （IBM公司，美国）进行统计学分析，以手术部位为统计单位。对连续测量值进行描述性统计，探讨不同时间间隔患者队列的角化黏膜宽度，包括平均值±标准差和收缩率。在统计分析中考虑了在每个位点测量的以毫米表示的平均角化黏膜宽度。采用Shapiro-Wilk检验评估数据分布的正态性。由于数据的分布符合方差假设的正态性和齐性要求（p>0.05），因此采用参数检验对定量数据进行分析。特别是，采用Bonferroni多重比较事后因果分析的单向重复测量方差分析（ANOVA）来评估研究不同时间组之间的角化黏膜宽度变化。显著性水平设为0.05。
最初，共纳入15例患者，其中女性12例，男性3例，纳入时年龄在43 - 72岁之间。其中下颌修复11例，上颌修复4例。总共植入了33个粗糙表面的种植体，共15个种植体支持的修复体（表1）。未观察到早期术后并发症，所有患者的愈合进展顺利。在1年的随访中，有2例因增量手术部位的生物学并发症而退出。无其他并发症。其余13例患者在10年随访中被召回进行角化黏膜宽度的临床评估。所有种植体功能正常，无生物学并发症。除1个种植体外，其余种植体角化黏膜宽度均≥2mm。重复测量方差分析确定平均角化黏膜宽度在研究间隔各组之间有统计学显著差异（p<0.01）（图2）。Bonferroni调整后的事后因果分析显示，角化黏膜宽度从1年（3.33±1.11 mm）到5年（2.77±0.92 mm）显著下降（p= 0.001），最终在5至10年（3.2±0.99 mm）保持稳定（p=0.607）。从视觉上看，种植体周围软组织与邻近天然牙相比具有良好的质地和颜色，突出了重建组织的良好整合性和美观结果的稳定性。以手术后1年为基线研究期，5年和10年的移植物总收缩率分别为16.81%和3.9%（表2）。
本研究的目的是评估猪源性非交联胶原基质作为移植物材料与前庭成形术/根向复位瓣技术联合用于维持牙种植体周围角化黏膜宽度的长期疗效。为此，将本研究中记录的10年测量值与软组织增量术后1年和5年的测量值进行比较。其基本原理是在整个随访期间使用相同的参考点来重复测量。为了实现这一目标，在临床评估角化黏膜宽度时，将修复体冠的Z点和粘膜-牙龈交界处作为固定的参考标志。结果表明，角化黏膜宽度在5 ~ 10年有一定的稳定性，而在1 ~ 5年有轻微的收缩。值得注意的是，在整个研究期间，平均角化黏膜宽度值保持不变均大于2mm，只有一个种植体的角化黏膜宽度在术后10年时小于2mm。
在角化黏膜数量和/或质量不足的情况下，通常需要对种植体周围软组织进行优化，从而避免导致美观和功能缺陷。目前的文献认为自体软组织是金标准材料，无论手术方法入路如何，上腭是最常见的口腔内供体部位。然而，供体部位在愈合阶段极大地增加了患者的不适，移植物的冠根向大小和剩余软组织的厚度是影响术后疼痛的两个重要变量。此外，供体部位的存在必然会增加并发症的可能性。最近的一项分口研究通过评估不同的腭瓣获取技术来比较术中和术后出血的风险。结果强调了门板技术如何显著增加出血并发症，因为在获取移植瓣过程中，大血管受损的风险更大，这反过来又导致患者术后更大的不适。值得注意的是，与手术本身相比，术后出血可能更多地与术后创伤和手术部位在进行口颌功能时的刺激有关。在这方面，使用胶原基质可以避免腭部的供体部位，这反过来可以大大降低术后患者的发病率。在这方面，本研究中治疗的患者队列报告术后即刻无出血，突出了胶原基质良好的止血效果及其促进血凝块形成的能力。除2例患者术后服用轻度镇痛药外，大多数患者均无疼痛感，证实了胶原基质的使用可降低患者术后并发症发生率。
除了可用性有限之外，自体软组织移植物的另一个缺点是与邻近组织相比颜色和质地不匹配。本研究观察10年后的移植物区域颜色融合良好，与周围组织无任何色差，具有令人满意的美学相容性。与标准方案相比，这可能被认为是一种改进，在标准方案中，游离龈瓣保留了硬腭的原始外观，并且颜色与移植物所在的周围组织匹配不佳。还应注意的是，与上皮来源的的游离龈瓣不同，脱细胞的胶原基质在后期通过周围组织的增殖而上皮化。这可能会对胶原基质与宿主角化黏膜接触的美学整合产生额外的积极影响，导致更好的组织纹理和颜色与周围的天然组织匹配。
关于手术技术方面，Tavelli等人最近的一项系统综述显示，当根向复位瓣与移植物材料（无论是自体的还是软组织替代品）结合时，角化黏膜宽度显著增加，而采用任何双层技术均未获得统计学上显著的增加。有趣的是，Monje等人发现游离龈瓣在6个月时缩小了原来的40%，在种植体植入部位又缩小了10%。同样，另一项研究显示，种植体部位1年后游离龈瓣萎缩约1.7倍，这强调了即使是自体移植物也可能随着时间的推移而遭受角化黏膜宽度减少的事实，特别是在种植体周围。在这方面，许多研究评估了胶原基质在种植体周围软组织增强后获得角化黏膜宽度的能力。Sanz等人发现胶原基质在6个月时平均角化黏膜宽度为2.5 mm。一年后，Lee等人得到主要测量值为3.2 mm。同样，Lorenzo等人观察到胶原基质的角化黏膜宽度为2.80 mm，与Huang等人的另一项研究相比较。Vellis等人发现角化黏膜宽度的增加比之前提到的研究更高，平均值为4.4 mm。在Jiang等人的研究中，愈合3个月后平均角化黏膜宽度增加为4.81 mm。总的来说，这些研究报告的结果与本文报道的结果一致，其中测量的平均角化黏膜宽度为3.33±1.11 mm。在本研究中，胶原基质软组织增量术后5年的平均角化黏膜宽度为2.77±0.92 mm。从数学角度来看，组间差异具有统计学意义，但从临床角度来看，角化黏膜宽度仍然为2毫米，仍然产生积极的结果。Schmitt等人在前庭成形术联合胶原基质移植5年后观察到大量角化黏膜宽度。本研究采用相同胶原基质, 5年后角化黏膜宽度为6.15±1.23 mm，高于文献报道。然而，值得注意的是，角化黏膜宽度也在全口无牙颌受试者中进行了评估，这些受试者可能需要在整个修复区域进行广泛的前庭沟成形术，与本研究中治疗的局部缺陷相比，这一事实可能增加了角化黏膜宽度的数量。此外，在5年的时间里，作者只报告了5名患者的数据，这可能减弱了长期结果的可靠性。然而，在手术后10年，本研究中13例患者的平均角化黏膜宽度为3.2±0.99 mm，与5年数据相比无统计学差异，强调了长期结果的稳定性。此外，在10年随访期间观察到的角化黏膜宽度重塑率证实了角化黏膜高度是遗传预先决定的假设，膜龈联合处倾向于重新定位到原始位置。事实上，角化黏膜宽度从未低于相邻天然牙处观测到的角化黏膜宽度，并且在先进年开始显着收缩后，在整个随访期间保持稳定，约为2毫米。
在解释这些结果时，应该考虑到一些限制。首先，没有进行样本量的计算，导致患者样本量小。然而，应该注意的是，之前提到的一些使用异种胶原基质的研究已经发表，参与者更少，随访时间更短，侧面证实了本调查的结果，并使其与当前文献报道的结果具有可比性。另一个限制与没有对照组有关，因为游离龈瓣仍然被认为是增加角化黏膜宽度的黄金标准。然而，尽管游离龈瓣或软组织替代品可以实现不同数量的角化黏膜宽度，但胶原基质似乎可以提供足够的种植体周围角化黏膜高度，最重要的是，长期保持稳定。尽管如此，所有这些因素都缺乏外部有效性，应该谨慎解释报告的结果，不应将其推断给一般人群。
在本研究的限制范围内，猪胶原基质在修复前角化黏膜宽度增量中的使用在长期内产生了良好的结果。在最初的重塑过程之后，角化黏膜宽度在软组织增量手术后1到10年基本稳定保持于2mm以上。
缩写
KM （Keratinized mucosa 角化黏膜）；
KMW （Keratinized mucosa width 角化黏膜宽度）；
CM （Collagen matrix 胶原基质）；
ADM （Acellular dermal matrix 脱细胞真皮基质）；
APF （Apically positioned flap 根向复位瓣）；
FGG （Free gingival graft 游离龈瓣）。
致谢
无报道。
作者贡献
CM和MM设计了本项研究；MB负责患者治疗并担任主要研究者，PPP和PG负责数据收集和手稿编辑。PPP进行数据分析。所有作者都阅读并批准了手稿的最终版本。
基金
米兰大学根据CRUI-CARE协议提供开放获取资金。本项研究由意大利卫生部资助。
数据与资料获取方法
数据将在提出合理要求时由稿件通讯作者提供。
伦理审查与参与者知情同意
本研究遵循《赫尔辛基宣言》的原则进行，本研究所需的伦理审查已获得IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico di Milano, Fondazione Ca ' Granda伦理委员会的批准（研究批号10826-01）。本项目对手术过程进行了详细说明，并让患者签署了知情同意书。
发表同意书
不适用。
利益冲突
Mattia Manfredini, Pier Paolo Poli, Pierluigi Guerrieri, Mario Beretta 和Carlo宣布他们没有任何利益冲突。
— END—
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